Современные взгляды на синдром злокачественной гипертермии

Современные взгляды на синдром злокачественной гипертермии

синдром злокачественной гипертермии

Уважаемые читатели!

Статья представляет собой обзор проблемы и рекомендации для врачей-интенсивистов, составленный на основании данных мировой литературы и собственного опыта выдающимися деятелями российской детской анестезиологии и реаниматологии; учёными, авторами учебников, справочных и методических пособий по детской анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии; учителями моими и моих коллег анестезиологов-реаниматологов. Мы позволили себе адаптировать текст для облегчённого восприятия информации родителями наших маленьких пациентов.
<align=»right»>Врач анестезиолог-реаниматолог, к.м.н. Линькова Т.В.

Прокопьев Г.Г. – доцент кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии ФУВ РНИМУ им.Н.И.Пирогова МЗ РФ, кандидат медицинских наук, руководитель службы анестезиологии и интенсивной терапии Научно-Практического Центра помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врождёнными заболеваниями центральной нервной системы.
Михельсон В.А. – Академик РАМН, профессор, лауреат Государственной премии СССР 1986г., главный детский анестезиолог-реаниматолог МЗ СССР и МЗ РФ в 1982 – 2005 гг., основатель детской анестезиологии и реаниматологии в России.
Агавелян Э.Г. – заведующий отделением анестезиологии ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова, к.м.н., врач высшей категории.
Сидоров В.А. – доктор медицинских наук, врач анестезиолог-реаниматолог.

Данная патология впервые была описана Denborough в 1960 году в письме редактору журнала «Lancet» как случай резкого повышения температуры тела у молодого человека, 10 из 24 родственников которого погибли во время проведения общей анестезии. За почти 40-летнюю историю изучения синдрома злокачественной гипертермии представления анестезиологов о нём преодолели путь от «священного ужаса» перед этим грозным и когда-то загадочным заболеванием до вполне ясного понимания его механизма и принципов его терапии. Однако, те научные исследования и организационные мероприятия, которые были проведены за прошедшее десятилетие за рубежом, заставляют по-новому взглянуть на проблему злокачественной гипертермии.

Злокачественная гипертермия (далее ЗГ) является состоянием острого гиперметаболизма (резкого повышения обмена веществ) скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу же после неё (вызывается летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом), и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата (молочная кислота) и продукцией большого количества СО2 (углекислоты) и тепла (тяжёлые нарушения обмена веществ, перегрев всех тканей организма, расстройство жизнедеятельности всех органов).

Частота этого синдрома составляет примерно 1 на 15.000 случаев общей анестезии у детей и 1 на 50.000 случаев общей анестезии у взрослых. Умеренно выраженные, абортивные (лёгкие, быстропроходящие) формы ЗГ встречаются с частотой 1 на приблизительно 4.500 случаев анестезии с применением триггерных (пусковых) препаратов. У лиц мужского пола ЗГ встречается примерно в 4 раза чаще, чем женского. Описаны случаи ЗГ у детей 5- и 6-месячного возраста.

Частота развития молниеносной (смертельно опасной) формы ЗГ
1:250000 случаев общей анестезии
1: 85000 случаев с применением ингаляционных анестетиков
1: 60000 с применением ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина

Частота абортивной (легкой) формы ЗГ
1:16000 случаев общей анестезии
1: 6000 случаев с применением ингаляционных анестетиков
1: 4500 с применением ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина

Летальность (смертность) при молниеносной (фульминантной) форме этого синдрома без использования дантролена, являющегося специфическим антидотом ЗГ («противоядием», препаратом, спасающим жизнь), достигает, по разным оценкам, от 65 до 80%. Применение дантролена в сочетании с рациональной и агрессивной симптоматической терапией позволило в последние годы в экономически развитых странах сократить летальность до 20% и ниже.

Злокачественная гипертермия является наследственным (генетическим) заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному типу наследования. Ген или группа генов, которые участвуют в развитии данной патологии, предположительно расположены в 19 паре хромосом на участке 13.1. Названый генетический участок отвечает за структуру и функции кальциевых каналов (рианодиновых рецепторов) саркоплазматического ретикулума (внутриклеточная структура, регулирующая сокращение мышечных волокон — миофибрилл) в скелетных мышцах.
Кроме того, у людей с предрасположенностью к ЗГ выявлено нарушение обмена некоторых жирных кислот, а также обнаруживается дефект натриевых каналов. Все это позволяет считать ЗГ генетически зависящей от многих факторов, что объясняет связь этого заболевания с некоторыми другими наследуемыми расстройствами.

Установлено, что ЗГ довольно часто сочетается с двумя основными синдромами: синдром King-Denborough (низкий рост, скелетно-мышечные нарушения, отставание в физическом развитии и крипторхизм) и болезнь центральных волокон (миопатия мышечных волокон типа I с центральной дегенерацией). Связь ЗГ с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергается сомнению, за исключением мышечной дистрофии Duschenne.
Заболевания, наиболее часто связанные со ЗГ:
— синдром King-Denborough (Кинг-Денборо)
— болезнь центральных волокон (central core disease)
— мышечная дистрофия Duschenne (Дюшенн)
— мышечная дистрофия Fukuyama (Фукуяма)
— миотония (miotonia congenita)
— синдром Schwartz-Jampel (Шварц-Джампел).

Препараты, способные провоцировать ЗГ называются триггерными агентами. Традиционно триггерными считаются сукцинилхолин и галогенсодержащие ингаляционные анестетики.
Триггерные препараты (способные провоцировать ЗГ):
Сукцинилхолин (Суксаметоний, Листенон, Дитилин)
Векуроний
Панкуроний
Декаметоний
Диэтиловый эфир
Галотан
Энфлуран
Изофлуран (Форан)
Десфлуран
Севофлуран (Севоран).

Безопасные препараты:
Барбитураты
Бензодиазепины
Опиоиды
Закись азота
Все местные анестетики
Этомидат
Пропофол (?)
Кетамин

Важно! ЗГ может быть спровоцирована и такими нефармакологическими факторами, как страх перед операцией, стресс и травма. Сообщения о развитии синдрома у людей без применения триггерных препаратов крайне редки.

Клиническая картина злокачественной гипертермии

Исход фульминантной (молниеносной) формы ЗГ в огромной степени зависит от ранней диагностики этого заболевания и агрессивности предпринимаемой терапии. Анестезиолог должен уметь распознать развивающуюся ЗГ на наиболее ранних этапах. Для этого необходимы настороженность врача по этому заболеванию и ясное представление о классической клинической картине и дифференциальной диагностике фульминантной ЗГ. Первые симптомы ЗГ проявляются зачастую либо спустя некоторое время после вводного наркоза триггерными препаратами, либо по окончанию оперативного вмешательства, на этапе пробуждения. Однако описан случай развития ЗГ спустя сутки после оперативного вмешательства. Большинство современных литературных источников самым ранним признаком ЗГ называют быстрый рост уровня СО2 (углекислого газа) в выдыхаемом воздухе (ЕТСО2), который необходимо мониторировать (измерять) на протяжении всего периода анестезии. По мере того, как капнография с капнометрией (измерение содержания углекислоты в выдыхаемом пациентом воздухе во время наркоза и выведение результатов этих измерений в виде графика и цифр на экран анестезиологического монитора) становятся рутинным, обязательным компонентом современного анестезиологического мониторинга, значимость этого диагностического критерия возрастает.

К классическим признакам ЗГ относятся тахикардия («беспричинное» учащение частоты сердечных сокращений), сердечные аритмии, тахипноэ (учащение частоты дыхания), гипертермия (повышение температуры тела), цианоз (синюшность кожных покровов) и генерализованная мышечная ригидность (распространенная скованность, «одеревенелость», напряжение мышц).

Тахикардия зачастую является наиболее ранним клиническим симптомом ЗГ. Причиной недооценки этого симптома является то, что тахикардию вызывают и такие банальные интраоперационные состояния, как поверхностная анестезия, гиперкапния и гипоксемия (проблемы с дыханием, не связанные с ЗГ),  гиповолемия (дефицит жидкости в организме и снижение объема циркулирующей крови) и др.

В начальной стадии ЗГ наиболее частыми нарушениями ритма являются желудочковая тахикардия и экстрасистолия. При прогрессировании патологического процесса развивается брадикардия (угнетение сердца, урежение ритма) с последующей остановкой сердечной деятельности. Причиной остановки сердца является резкая гиперкалиемия на фоне гипоксии (нехватки в тканях кислорода вследствие перерасхода его скелетными мышцами и нарушения кровообращения), метаболических расстройств и нарушения стабильности клеточных мембран организма.

Диагностические признаки ЗГ:
— тахикардия (необъяснимая)
— гиперкапния (повышение ЕТСО2)
— тахипноэ
— мышечная ригидность
— цианоз (синюшность)
— резкое повышение температуры
— нестабильное кровяное давление
— аритмия (желудочковая)
— ацидоз (респираторный и метаболический — накопление недоокисленных продуктов обмена веществ)
— коагулопатия (ДВС-синдром)

Гиперметаболизм (ненормальное усиление обмена веществ в результате непрерывного сокращения) скелетной мускулатуры приводит к чрезвычайно быстрому нарастанию РаСО2 (углекислоты в артериальной крови). У пациентов, находящихся на спонтанном дыхании, развивается тахипноэ (учащение дыхания), что может быть одним из наиболее ранних симптомов ЗГ. У искусственно вентилируемых пациентов начинает быстро нарастать СО2 в конце выдоха, несмотря на попытки увеличения минутной вентиляции. При использовании полузакрытого контура, резко повышается температура абсорбера и изменяется цвет сорбента (если сорбент обладает этим свойством). При отсутствии гиперкапнии диагноз ЗГ маловероятен.

Генерализованная (затрагивающая все мышцы тела) мышечная ригидность (твердость) очень часто наблюдается в развёрнутой стадии ЗГ. Клинически этот симптом может быть выражен в разной степени, от лёгкой неподатливости до генерализованной мышечной контрактуры (сокращения). На степень ригидности могут влиять такие факторы, как выраженность ЗГ и собственно объём мышечной массы. Повышение температуры может оказаться достаточно поздним симптомом ЗГ. Здесь нужно заметить, что особую диагностическую ценность имеет не столько высокая температура кожных покровов, сколько темп её нарастания. Для ЗГ характерно молниеносное повышение температуры тела от нормальных величин до 41-42° С и выше. Температура нарастает со скоростью большей, чем 0,5° С за каждые 15 минут.

В результате обширного рабдомиолиза (распада мышц) развивается миоглобинемия и миоглобинурия, клинически проявляющаяся тем, что моча приобретает “цвет кока-колы”. Продукты распада мышц вызывают острое повреждение почек.

При неблагоприятном течении ЗГ в поздней стадии может развиться отёк лёгких как следствие декомпенсации функции миокарда и повышения сосудистой проницаемости и отек мозга в результате нарушения кровообращения и кислородного голодания. В поздней стадии ЗГ может развиться тяжёлая коагулопатия (нарушение свёртывания крови), проявляющаяся, как правило, ДВС-синдромом (тромбозы в системе микроциркуляции с поражением всех органов и систем, расход факторов свёртывания крови и повышение кровоточивости). Угроза обширного кровотечения требует тщательного наблюдения за свёртывающей системой крови.

Смерть при ЗГ может наступить в результате остановки сердца, повреждения головного мозга, внутреннего кровотечения и/или поражения других систем организма (полиорганная недостаточность).

Терапия молниеносной формы злокачественной гипертермии

Ранняя диагностика и агрессивная терапия необходимы для достижения благоприятного исхода при молниеносной форме ЗГ. Введение в клиническую практику дантролена резко увеличило выживаемость пациентов, но и рациональная симптоматическая терапия даже при отсутствии дантролена значительно улучшает исход при этом заболевании. В 1981 г. в США небольшой группой заинтересованных клиницистов и исследователей была создана Североамериканская Ассоциация по злокачественной гипертермии (MHAUS – Malignant Hypertermia Assotiation of the United States). В 1993 г. MHAUS, после оценки накопленного материала, предложила ряд рекомендаций по терапии ЗГ, затрагивающих как собственно клиническую, так и организационную сторону вопроса. Результатом поведенных мероприятий явилось снижение летальности при ЗГ за последние 20 лет с 80% до 10-20%.

Мы позволили себе предложить вариант протокола терапии пациента с острым эпизодом ЗГ, опираясь на рекомендации MHAUS от 1993 г., современные публикации европейских и японских исследователей и собственный опыт.

Протокол ведения больного с острым эпизодом злокачественной гипертермии

1. Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов. Вызвать помощь!
2. Гипервентиляция легких 100% кислородом.
3. Ввести в/в дантролен в дозе 2-3 мг/кг. Общая доза вместе с повторными введениями препарата может составить до 10 мг/кг и более.
4. Коррекция метаболического ацидоза в/в введением 1-3 мЭкв/кг НСО3-.
5. Активное охлаждение пациента. Вводить в/в охлаждённый физиологический раствор по 15 мл/кг каждые 10 минут 3 раза, выполнять лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в пах.
6. Коррекция гиперкалиемии в/в введением концентрированных растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг глюкозы и 0,15 Ед/кг инсулина), затем CaCl2 2-5 мг/кг.
7. Лечение аритмии в/в введением новокаинамида (1 мг/кг/мин до 15 мг/кг) или лидокаина (1 мг/кг). Блокаторы кальциевых каналов в сочетании с дантроленом противопоказаны.
8. Поддерживать адекватный диурез (не менее 1 мл/кг/час) в/в введением маннитола 0,5 г/кг (во флаконе с дантроленом содержится маннитол в количестве 150 мг на каждый мг дантролена) или фуросемида (0,5-1,0 мг/кг). Установить уретральный катетер.
9. Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения ЦВД.
10. Катетеризировать артерию для проведения инвазивного гемодинамического мониторинга и анализа артериальной крови.
11. Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы крови, концентрацию сывороточных электролитов (Na, K, Ca, Cl, P) (каждые 10 минут), уровень креатинфосфокиназы, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).
12. Коррекция возможной коагулопатии.

Когда миновала острая фаза, показан перевод пациента в отделение интенсивной терапии.

Проводить наблюдение в отделении интенсивной терапии не менее 24 часов.
Продолжать вводить дантролен по 1,0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов.
Продолжать мониторинг газов крови, уровня креатинкиназы, электролитов, миоглобина в сыворотке и в моче.
Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации.
Постоянно следить за температурой тела.

По окончанию терапевтических мероприятий необходимо проинформировать пациента и его родственников о данном заболевании, мерах профилактики ЗГ и настоятельно рекомендовать пройти тщательное семейное обследование.

Телефон “горячей линии” MHAUS по вопросам лечения ЗГ: (209) 634-4917, круглосуточно. Для неэкстренных консультаций и информирования пациентов можно воспользоваться телефоном: 1-800-98-MHAUS или 607-674-7901.
Телефон для абонентов за пределами США: 1-315-428-7924.

Приведённый выше протокол не является совершенным и исчерпывающим и может быть изменён при терапии каждого конкретного пациента. Комментируя этот протокол, следует заметить, что рекомендуемая в некоторых источниках замена наркозного аппарата не является оправданной, так как на это уходит слишком много драгоценного времени, а к сколько-нибудь значительному ускорению элиминации анестетиков из организма пациента не приводит. Оперативное вмешательство при постановке диагноза ЗГ должно быть прекращено или приостановлено так быстро, как это возможно. Вопрос об интубации трахеи, когда ЗГ развивается у неинтубированного пациента, решается исходя из возможности адекватной вентиляции легких. Больного со ЗГ можно в достаточном объеме вентилировать аппаратно-масочным способом, тогда как интубация пациента с симптомом “стальных челюстей” может оказаться либо невозможной, либо чрезвычайно травматичной.

Важно! Дантролен остается в настоящее время единственным специфическим препаратом для лечения ЗГ. По протоколу MHAUS ни одна клиника не может использовать ни один общий анестетик, если в клинике не имеется 36 флаконов дантролена. Дантролен вместе со стандартным набором препаратов для лечения ЗГ (см. приложение) должен находиться как можно ближе к операционной. Пациенту, который не отреагировал на дозу 10 мг/кг может потребоваться 20 мг/кг дантролена. Если после введения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, скорее всего, у пациента не ЗГ. Дантролен должен назначаться в дозе, купирующей все клинические проявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может привести к рецидиву ЗГ.

Механизм действия дантролена состоит в том, что он замедляет высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума, снижая, таким образом, концентрацию кальция в цитоплазме. В результате этого угнетается сократимость мышечных волокон и купируется гиперметаболизм мышечной клетки.

К числу побочных эффектов этого препарата можно отнести головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, выраженную сонливость. Дантролен может вызывать мышечную слабость в послеоперационном периоде, которая делает необходимым проведение продлённой искусственной вентиляции лёгких. Кроме того, дантролен может вызывать тошноту, рвоту, сонливость, флебиты при внутривенном введении.

Важно! Фармкомитетом России этот препарат не разрешен к применению на территории РФ (проблемы с регистрацией препарата на управленческих уровнях).

Диагностические тесты

В настоящее время наиболее специфичным диагностическим тестом является галотан-кофеиновый контрактильный тест. Этот метод требует выполнения биопсии поперечно-полосатой мускулатуры и проводится в 40 лабораториях мира, причем 15 центров расположены на территории США и около 20 в европейских странах. Благодаря усилиям Европейского бюро по изучению ЗГ и Североамериканской Ассоциации по ЗГ (MHAUS) проведена стандартизация этого теста во всех странах, где выполняется данный тест, и были четко определены диагностические критерии. Тест проводится следующим образом: мышечное волокно помещают в раствор кофеина, при этом в норме его разрыв происходит при прикладывании усилия в > 0,2 г, а при ПЗГ (предрасположенности к ЗГ) его разрыв происходит при усилии в > 0,3 г. При помещении мышечного волокна в среду, содержащую галотан снижение концентрации галотана на 3% смещает точку разрыва волокна с > 0,7 г  до > 0,5г. Данные литературы позволяют утверждать, что этот тест является на 100% чувствительным и на 78% специфичным.
Измерение уровня креатинкиназы является малодостоверным скрининг-тестом, когда его используют для выявления случаев ПЗГ применительно ко всей популяции. Этот же лабораторный метод оказывается очень полезен при тестировании отдельных семей с ПЗГ.

На сегодняшний день не существует ни одного неинвазивного теста, позволяющего четко диагностировать ПЗГ.

Заключение

В настоящее время можно со всей определенностью утверждать, что злокачественная гипертермия является самостоятельной нозологической единицей, весьма далекой по своему патогенезу и принципам терапии от неспецифического гиперметаболического статуса. Это заболевание является наследственным с полиэтиологичной генетической природой. Исход этого заболевания зависит от своевременности его диагностики и адекватности предпринимаемой терапии.

Приложение

ПЕРЕЧЕНЬ НЕОБХОДИМОГО ОБОРУДОВАНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ лечения злокачественной гипертермии (Протокол MHAUS от 1994 года)

Полная готовность является необходимой для предотвращения летальных исходов ЗГ. В этом материале представлен перечень лекарственных препаратов и оборудования, которые должны быть в наличии в каждом анестезиологическом отделении и в каждой операционной.

Дополнительно к наркозному аппарату и монитору ЭКГ, на каждом месте, где проводится общая анестезия, должны присутствовать:

— протокол лечения ЗГ, подобный рекомендуемому MHAUS
— средства для постоянного мониторинга EtCO2, SaO2 и центральной температуры тела
— гипотермический пакет, лёд и холодильник с 3.000 мл охлаждённого раствора.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сумка с этими препаратами должна быть немедленно доставлена в операционную:

— Дантролен — 36 флаконов для в/в введения
— 2.000 мл стерильной воды для инъекций для растворения дантролена
— 50-мл флаконы бикарбоната натрия 8,4%
— 20% маннитол 500 мл
— Фуросемид 4 ампулы (40 мг в ампуле)
— 50% глюкоза 50 мл
— Флакон с обычным инсулином 100 Ед/мл
— 10% хлорид кальция.

ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ОХЛАЖДЕНИЯ
— 50-мл шприц
— Назогастральный зонд
— Большие пластиковые пакеты со льдом
— Ведро для льда

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
— Инфузионные насосы
— Набор для измерения ЦВД
— Катетер Фоллея
— Уретральные катетеры (разных размеров)
— Мочеприёмник
— Запасной дыхательный контур
— Наборы для взятия анализов крови.